Zellkitt-Eiweiß für die Herstellung von Stammzellen wichtig

Forscher des Berliner Max-Delbrück-Centrums für Molekulare Medizin (MDC) haben ein Eiweißmolekül dingfest gemacht, das embryonalen Stammzellen die Fähigkeit verleiht, sich in unterschiedlichste Zelltypen weiterzuentwickeln.

Dieser Status der Pluripotenz hängt  von einem Molekül ab, das bisher vor allem als eine Art Zellkitt für den Zusammenhalt von Zellen bekannt ist, das E-Cadherin. Fehlt E-Cadherin, verlieren die Stammzellen ihre Pluripotenz. Es spielt auch eine wichtige Rolle bei der Umprogrammierung von Körperzellen in pluripotente Stammzellen. Die Berliner Forscher berichten über ihre Ergebnisse mit embryonalen Stammzellen von Mäusen im Fachjournal EMBO Reports (2011, Online-Vorabveröffentlichung). Eine Frage der Forscher: Was geschieht, wenn Körperzellen, die natürlicherweise kein E-Cadherin besitzen, in den Zustand pluripotenter Stammzellen überführt werden? Bei dieser als Reprogrammierung bezeichneten Technik werden Körperzellen in so genannte induzierte pluripotente Stammzellen (iPS) umgewandelt. Mit dieser Methode hoffen Stammzellforscher künftig auf die Gewinnung und Erforschung der umstrittenen humanen embryonalen Stammzellen verzichten zu können.

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Die MDC-Forscher stellten fest, dass die aus Bindegewebszellen von Mäusen neu entstandenen pluripotenten Zellen im Gegensatz zu ihren Ursprungszellen E-Cadherin aufweisen. „Damit haben wir eine doppelte Beweisführung, dass E-Cadherin mit der Pluripotenz von Stammzellen in direktem Zusammenhang steht. E-Cadherin ist zum Erhalt pluripotenter Stammzellen und auch zum Erreichen des pluripotenten Zustands bei der Reprogrammierung von Körperzellen notwendig“, sagt Daniel Besser. „Fehlt E-Cadherin, können Körperzellen nicht zu überlebensfähigen pluripotenten Zellen reprogrammiert werden.“ Zudem kann E-Cadherin ein bei der Reprogrammierung als bisher unverzichtbar geltendes Signalmolekül, das Oct 4, ersetzen. Jetzt wollen die MDC-Forscher prüfen, inwieweit E-Cadherin auch embryonale Stammzellen des Menschen reguliert.

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• Zuckerbasierter Impfstoff gegen Krankenhaus-Keime wirksam
• Helmholtz-Validierungsfonds unterstützt drei Life Sciences-Projekte
• Wie sich Darmzellen gegen Salmonellen wehren
• Schlafkrankheit-Erreger: Mit Zickzackbewegungen geradeaus
• Kunststück: Aus einem Gen entstehen zwei Proteine

Zuckerbasierter Impfstoff gegen Krankenhaus-Keime wirksam

Im Kampf gegen gefährliche Krankenhauskeime haben Glykoforscher aus Potsdam mit Hilfe eines künstlichen Zuckermoleküls einen vielversprechenden Impfstoffkandidaten entwickelt.

Der Zucker-Impfstoff richtet sich gegen das Bakterium Clostridium difficile, das vor allem in Krankenhäusern gravierende Darminfektionen auslöst.

Stimuliert das Immunsystem gegen einen Krankenhauskeim: Auf Basis eines nachgebauten Sechsfachzuckers haben Potsdamer Chemiker einen Impfstoff entwickelt.Quelle: MPI für Kolloid- und Grenzflächenforschung

Die Forscher berichten im Fachjournal Chemistry & Biology (2011, Bd. 18, S. 580). Clostridium difficile ist zu einer tödlichen Gefahr geworden: Vor etwa acht Jahren tauchte in den USA und einigen westeuropäischen Staaten ein hochvirulenter und gegen Antibiotika resistenter Stamm des sporenbildenden Bakteriums auf. Seither bedroht es vor allem in Krankenhäusern Patienten, die mit Antibiotika behandelt werden oder die ein geschwächtes Immunsystem haben. Ähnlich wie der gefürchtete EHEC-Erreger produziert C. difficile Giftstoffe, die zu Durchfall und einer Darmentzündung führen, häufig mit tödlichen Folgen. Stets machen sie eine sehr aufwendige Nachbehandlung der Patienten nötig. Ein Kohlenhydrat in der Zellwand des Bakteriums haben die Forscher um Seeberger nun zum Angriffspunkt für einen möglichen Impfstoff genommen.

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Wesentlicher Bestandteil dieses sogenannten Antigens ist ein Sechsfachzucker, für den die Chemiker des Teams zunächst eine Synthese entwickelten. Den Sechsfachzucker kombinierten die Forscher nun mit dem Protein CRM 197, das in vielen Impfstoffen zum Einsatz kommt. Nur in Verbindung mit diesem Antigen kann sich das Immunsystem ausreichend gegen eine Infektion mit C. difficile wappnen. Das chemische Zucker-Eiweiß-Konjugat rief in Tests an zwei Mäusen sogar eine umfassende Immunantwort hervor. Das Forscherteam wies zudem nach, dass Antikörper gegen den Sechsfachzucker auch im menschlichen Immunsystem vorkommen. Im Stuhl von Patienten, die mit C. difficile infiziert waren, fanden sie nämlich Antikörper gegen den Zucker. Der Impfstoffkandidat muss sich nun noch in weiteren Tests bewähren. Zunächst muss geklärt werden, ob er in Tieren eine Infektion wirksam verhindern kann. "Wenn diese Tests erfolgreich sind, wird es vermutlich noch ein bis zwei Jahre dauern, ehe der Impfstoff im Menschen getestet wird ", sagt Seeberger.

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Wie sich Darmzellen gegen Salmonellen wehren

Auf der Suche nach neuen Ansatzpunkten für die Bekämpfung einer Salmonellen-Attacke sind Frankfurter Forscher auf einen körpereigenen Abwehrmechanismus im Darm gestoßen.

Schema einer Salmonellen-Infektion und ihrer Abwehr durch Autophagie. Ubiquitin markiert die Salmonellen als „Abfallstoffe“. In Lysosom-Bläschen werden die Erreger zerlegt.Quelle: Ivan Dikic

Die Forscher um Ivan Dikic von der Goethe-Universität und Dirk Bumann vom Biozentrum der Universität Basel (mehr zu seinem Profil: hier klicken) berichten im Fachjournal Science (2011, Online-Vorabveröffentlichung).

Salmonellen sind im Tierreich weit verbreitet. Dass wir nicht häufiger an schweren Magen-Darminfektionen erkranken, verdanken wir einem körpereigenen Abwehrmechanismus, der eindringende Bakterien verdaut. Daher wird ein gesunder Mensch in der Regel auch erst krank, wenn er mehr als 100.000 Bakterien über kontaminierte Nahrungsmittel wie Eier oder Fleisch aufgenommen hat. Eine Infektion mit Salmonellen beginnt damit, dass die Bakterien in Zellen der Darmschleimhaut eindringen. Damit sie sich dort nicht weiter vermehren, werden spezielle Zellorganellen, die Autophagosomen, aktiviert. Sie umschließen die Eindringlinge und verschmelzen anschließend mit anderen Organellen, den Lysosomen. Diese Bläschen enthalten spezielle Verdauungsenzyme. So werden die Bakterien in ihre Bestandteile zerlegt. Die Forscher haben nun aufgeklärt, wie die Autophagosomen die Salmonellen erkennen. Die Salmonellen werden dazu zunächst mit dem Molekül Ubiquitin als „Abfallstoffe“ markiert. Damit die Autophagosomen aktiv werden können, kommt das Protein Optineurin ins Spiel.

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Optineurin wird dann aktiv, wenn ein Enzym eine Phosphatgruppe anfügt. „Wir vermuten, dass die Phosphorylierung als ein regulierender Schalter für die Autophagie wirkt. Der gleiche Mechanismus könnte auch von Bedeutung sein, wenn anstelle von Bakterien Protein-Aggregate oder beschädigte Mitochondrien abgebaut werden sollen ”, erläutert Ivan Dikic. So sind gestörte Autophagie-Prozesse unter anderem an der Entstehung von Krebs und neurodegenerativen Erkrankungen beteiligt. Da Salmonellen zunehmend Resistenzen gegen Antibiotika entwickeln, suchen Forscher nach neue Behandlungswegen gegen die Erreger. Nach Ansicht der Frankfurter Forscher könnte ein besseres Verständnis der körpereigenen Abwehrmechanismen durch Autophagie einen neuen Hebel für die Bekämpfung der gefährlichen Darmkeime liefern.

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Schlafkrankheit-Erreger: Mit Zickzackbewegungen geradeaus

Auch wenn die einzelnen Bewegungen irregulär sind, gelingt es dem Erreger der Schlafkrankheit insgesamt, zielgerichtet geradeaus zu schwimmen.

Das haben Biologen, Mathematiker und Physiker in einem interdisziplinären Projekt herausgefunden.

Das Trypanosom bewegt sich vorwärts durch die Schlagbewegung einer am spindelförmigen Zellkörper angehefteten Geißel.Quelle: Vasily Zaburdaev/TU Berlin

Im Fachjournal Physical Review Letters (Ausg. 106, Bd. 20, Mai 2011) beschreiben die Wissenschaftler der Technischen Universität Berlin, des Max Planck-Instituts für Dynamik und Selbstorganisation in Göttingen, des Biocenters der Universität Würzburg sowie der Universitäten von Münster und Basel, wie sich das afrikanischen Trypanosom fortbewegt. Das ist ein Parasit, der in Afrika die tödliche Schlafkrankheit beim Menschen bewirkt und auch in Rindern zu schwerwiegenden Erkrankungen führt.
Das Trypansosom sieht aus wie ein winziger Blutegel. Ähnlich wie ein Spermium bewegt es sich durch das Hin- und Herschlagen einer fadenförmigen Geißel fort.

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biotechnologie.tv: 27. Folge: Wie sich Malariaerreger fortbewegen News: Antibiotika als günstiger Malaria-Impfstoff

Sravanti Uppaluri, Doktorandin am MPI in Göttingen, hat die Bewegung der Trypanosomen unter dem Mikroskop verfolgt und aus den aufgenommenen Filmen Schwimmpfade extrahiert. Diese wurden dann von Vasily Zaburdaev an der TU Berlin mit statistischen Methoden analysiert. Solche Methoden sind notwendig, um aus verrauschtem Datenmaterial Erkenntnisse zu extrahieren. Aus der statistischen Analyse ergab sich, dass die schlagende Geißel eine schnelle irreguläre Hin- und Herbewegung des Zellkörpers mit einer mittleren Dauer von einer Zwanzigstel Sekunde bewirkt. Dies führt zu einer Zickzack-Form des Schwimmpfades. Trotz dieser irregulären Bewegung bei sehr kleinen Zeiten gelingt es dem Trypanosom während circa zehn Sekunden im Mittel geradeaus zu schwimmen.
Die Forschungen tragen zum tieferen Verständnis der Fortbewegung von Trypanosomen bei. Vor allem helfen sie aber auch beim Design von künstlichen Mikroschwimmern, die gerade in den letzten Jahren den weiterentwicklet wurden.

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Kunststück: Aus einem Gen entstehen zwei Proteine

Aus eins mach zwei. Münchener Forscher fanden heraus, dass ein kleines Protein namens Hub1 die Zelle zu einem erstaunlichen Trick befähigt: Aus einem Gen entstehen zwei verschiedene Proteine.
Kleine Proteine der Ubiquitin-Familie arbeiten wie molekulare Schalter und regulieren viele zelluläre Funktionen. Ubiquitin wurde in den 1970er Jahren entdeckt und ist eigentlich als Etikett für den Abbau bekannt: Proteine, die mit Ubiquitin verknüpft sind, können durch eine „zelluläre Mühle“ zerkleinert werden.

Dank Hub1 können aus nur einem Gen zwei Proteine hergestellt werden.Quelle: Grafik: Stefan Jentsch/MPI für Biochemie

Wissenschaftler im Labor von Stefan Jentsch am Max-Planck-Institut für Biochemie (MPIB) in Martinsried untersuchten Hub1, ein ungewöhnliches Mitglied der Ubiquitin-Familie. Obwohl Hub1 eine ähnliche Struktur wie Ubiquitin und andere Familienmitglieder aufweist, arbeitet es auf völlig andere Weise. Shravan Kumar Mishra, Postdoktorand am MPIB, berichtet jetzt im Fachmagazin Nature (Onlineveröffentlichung 25. Mai 2011), dass Hub1 an das größere Snu66-Protein bindet.

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News: Alles im Blick - Stoffwechsel der Pflanze analysiert News: Forscher erzeugen Stammzellen per RNA-Trick Kreidezeit: Spleißen

Snu66 ist für die Zelle von zentraler Bedeutung, weil es als "Spleißer" in der Lage ist, Teile aus der mRNA herauszuschneiden und damit zu verändern. mRNAs bringen den Bauplan für ein Protein zu den Ribosomen. Hub1, so beobachteten die Forscher, erweitert die Fähigkeiten von Snu66. Es kann jetzt auch auf mRNAs wirken, die normalerweise nicht zugeschnitten werden. In manchen Fällen können durch Hub1 modifizierte Spleißosome sogar zwei verschiedene mRNAs aus nur einem Gen bilden.
Der Hub1-vermittelte Mechanismus, den Jentsch und seine Mitarbeiter gefunden haben, könnte der älteste evolvierte Mechanismus sein, durch den mehr Proteine entstehen, als Gene vorhanden sind. Zudem fanden die Forscher heraus, dass er von einzelligen Organismen wie Hefe bis zum Menschen konserviert auftritt. Da der Mechanismus vermutlich auch einen signifikanten Einfluss auf die Produktion von menschlichen Proteinen hat, wird er sowohl für gesunde als auch für kranke menschliche Zellen von großer Relevanz sein.

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