Wochenrückblick KW 01
RNA-Schnipsel schalten Gene direkt ab
Freiburger Molekularbiologen haben entdeckt, dass winzige Erbgutmoleküle, sogenannte microRNAs, Gene auf direkterem Wege als bisher angenommen abschalten können.
Diesen Mechanismus haben die Forscher um Wolfgang Frank und Ralf Reski von der Albert-Ludwigs-Universität Freiburg an Studien bei gentechnisch veränderten Moospflanzen aufgespürt. Sie vermuten, dass dieser Gen-Steuerungsmechanismus nicht nur bei Moosen, sondern auch bei Menschen vorkommt. Die Pflanzenbiotechnologen berichten im Fachjournal Cell (8. Januar, Bd. 140, S. 111) über ihre Entdeckung.
RNA-Moleküle sind die mobilen Boten der Gene. Sie tragen die Information zur Herstellung von Eiweißen von der DNA zu den Ribosomen. Neben diesen Boten-RNAs produzieren alle Lebewesen winzige RNA-Moleküle, sogenannte microRNAs, die an die Boten-RNAs andocken können und auf diese Weise die Proteinproduktion blockieren können. Bislang war die gängige Ansicht der Forscher, dass microRNAs vorrangig die sogenannte Translation, also den zweiten Schritt bei der Eiweißherstellung, beeinflussen können.
Die Arbeit der microRNAs in der Zelle ist wichtig, um die Balance zwischen an- und abgeschalteten Gene in verschiedenen Organen fein abzustimmen. Wird diese Balance gestört, kommt es zu Missbildungen und Krankheiten wie Krebs.
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Doch offenbar können die microRNAs auch schon früher ins molekulare Geschehen eingreifen: Die Freiburger Biologen haben zusammen mit Forschern des Max-Planck-Instituts für Entwicklungsbiologie in Tübingen entdeckt, dass microRNAs nicht nur indirekt über die Behinderung von Boten-RNAs, sondern auch direkt das Abschreiben der Gene abschalten können- also den ersten Schritt der Eiweißherstellung (Transkription) beeinflussen. Dabei werden bestimmte Erbgutabschnitte chemisch durch das Hinzufügen von Methylgruppen an die DNA stillgelegt. Diese epigenetischen Veränderungen haben die Forscher bei ihrem Lieblings-Studienobjekt dem Kleinen Blasenmützenmoos Physcomitrella patens aufgespürt. Als die Freiburger Biologen durch sogenannte Knockout-Moose einzelne Gene lahm legten, waren sie von dem Effekt überrascht, weil er allen bisherigen Erwartungen widersprach. Nun vermuten die Pflanzenforscher, dass der von ihnen aufgedeckte Mechanismus zur Genregulation nicht nur beim Moos, sondern in vielen anderen Lebewesen, einschließlich Menschen vorkommt.
Fettzellen-Hormon verursacht Herzschwäche
Wissenschaftler des Universitätsklinikums in Dresden haben ein Fettzellen-Hormon als Verursacher für Herzschwäche ausfinding gemacht.
Die Mediziner des Universitätsklinikums Carl Gustav Carus stießen zusammen mit Kollegen des Max-Delbrück-Centrums für Molekulare Medizin in Berlin auf ein von Fettzellen produziertes Hormon, das für Herzerkrankungen verantwortlich sein könne, teilte die TU Dresden am 6. Januar mit.
Die Forscher wollen nun einen Hemmstoff entwickeln, der das Eiweiß namens FABP4 daran hindere, sich an Herzmuskelzellen zu binden. Damit wäre die Entwicklung einer neuen Therapie möglich, die die Ursache der Herzschwäche bei Übergewicht direkt bekämpfe.
Bei der Untersuchung, ob das Fettgewebe die Herzfunktion direkt beeinflusst, konnte eine direkte Auswirkung von FABP4-Eiweiß auf das Herz nachgewiesen werden. "Die Herzschwäche gehört weltweit zu den häufigsten Erkrankungen, die je nach Schweregrad zum Tod führt", so die Medizinerin Valeria Lamounier-Zepter.
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Als Ursachen für eine Herzschwäche (Herzinsuffizienz) geben Mediziner bisher einen unzureichend behandelten Bluthochdruck oder eine Verengung der Herzkranzgefäße an. Möglicherweise haben aber auch Übergewicht und Fettleibigkeit schädliche Wirkung auf das Herz. Fettgewebe funktioniere wie eine Drüse, es produziere Hormone, die ins Blut abgegeben würden und von dort zum Herzmuskel gelangten. Dem Adipozytären Fettsäure-bindenden Protein (adipocyte fatty acid binding protein) namens FABP4, dessen Spiegel bei Übergewichtigen erhöht sei, komme nach Vermutungen der Mediziner bei der Schädigung des Herzens eine Schlüsselfunktion zu. „FABP4 bindet an die Oberfläche der Herzmuskelzellen und schädigt direkt die Herzmuskelfunktion, indem es den intrazellulären Kalziumspiegel senkt“, so die Medizinerin.Die nun vorgelegten Forschungsarbeiten gehören dem jungen Forschungszweig der "Metabolomics" an. Die Wissenschaftler bestimmen die Konzentrationen möglichst vieler Stoffwechselprodukte –der sogenannten Metabolite. Bei Personen mit verschiedenen Genvarianten sind auch die betroffenen Enzyme unterschiedlich aktiv und die Konzentrationen der Stoffwechselprodukte unterscheiden sich. Diese Zusammenhänge werden zu verschiedenen genetisch determinierten Metabotypen zusammengefasst, die auf äußere Umwelteinflüsse wie Ernährung und andere Lebensbedingungen unterschiedlich reagieren können. Damit können Biomediziner früher als bisher Risikopatienten für Stoffwechselstörungen entdecken.
Wie die Hirnkammern abgedichtet werden
Berliner Entwicklungsbiologen haben aufgeklärt, wie sich die flüssigkeitsgefüllten Hirnkammern von den Nervenzellen im Gehirn abschotten.
Dazu haben sie die Barriere-Funktion des Eiweißes namens Claudin5a im Gehirn von Zebrafischen untersucht. Wie die Forscher um Jingjiing Zhang vom Max-Delbrück-Centrum (MDC) im Fachjournal PNAS berichten (5. Januar, Online-Vorabveröffentlichung), könnten ihre Erkenntnisse für Tests zur Durchlässigkeit von Medikamenten ins Gehirn genutzt werden. Mit Flüssigkeit gefüllte Hirnkammern fangen wie Stoßdämpfer Erschütterungen oder Stöße ab und schützen das Gehirn.
Die Berliner Forscher des Max-Delbrück-Centrums (MDC) in Berlin konnten bei Zebrafischen zeigen, wie sich diese Kammern bereits vor Anlage der Blut-Hirn-Schranke bilden. Das Eiweiß namens Claudin5a ist dabei entscheidend. Es bildet eine Barriere zwischen dem Nervenzellgewebe und den Kammern. Fehlt es, können sich die Kammern nicht ausdehnen und die Formung des Gehirns ist gestört. Wie die Blut-Hirn-Schranke, die verhindert dass Krankheitserreger über das Blut ins Gehirn eindringen, sind auch die Hirnkammern von ihrer Umgebung abgeschottet. So können sich die Kammern mit Flüssigkeit füllen, ausdehnen und somit zur Stabilität des Gehirns beitragen. Die hierfür verantwortliche Barriere enthält im Gegensatz zur Blut-Hirnschranke keine Blutgefäße, sondern besteht ausschließlich aus Nervenzellen, die aber ebenfalls fest über Eiweißmoleküle miteinander verbunden sind. Ein Bestandteil dieser eng geknüpften Zellkontaktfäden, den sogenannten tight junctions, ist das Protein Claudin5a.
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Jingjiing Zhang und seine Kollegen haben nun erstmals in einem sehr frühen Entwicklungstadium der Zebrafische die genaue Funktion von Claudin5a entschlüsselt. In ihren Versuchen konnten sie zeigen, dass die Kammern sich nicht ausdehnten, sobald Claudin5a fehlte. Die Folge: die Form des Gehirns veränderte sich. Stellten die Forscher aber die Funktion von Claudin5a wieder her, konnten sich die Hirnkammern wieder ausdehnen.
Die Forscher sind sich sicher, dass ihre Erkenntnisse über die Dichtheit von Barrieren durch Claudin5 auch für die pharmakologische Forschung genutzt werden können. Medikamente finden kaum oder gar nicht durch die Blut-Hirn-Schranke, was die Behandlung von Hirnerkrankungen erschwert. "Im Zebrafisch könnte man untersuchen, welche Substanzen kurzzeitig die Funktion von Claudin5a ausschalten und damit zur Öffnung von Gehirnbarrieren wie der Blut-Hirn-Schranke beitragen. Das könnte für die Entwicklung von Medikamenten von Bedeutung sein, die ihre Wirkung im Gehirn entfalten sollen."
Mologen AG sichert sich 3,6 Millionen Euro
Die Berliner Mologen AG hat 3,6 Millionen Euro an frischem Kapital eingeworben.
Das gab das biopharmazeutische Unternehmen, das an der Entwicklung von Medikamenten gegen Krebs und Infektionskrankheiten arbeitet, am 7. Januar bekannt. Demnach wurden insgesamt 512.000 neue Stammaktien (rund 5 Prozent des Grundkapitals) zu je 7 Euro bei institutionellen Anlegern platziert. Der Ausgabepreis entspreche damit etwa dem durchschnittlichen Kurs im vierten Quartal 2009. Die Geldspritze soll bei Mologen vor allem dazu eingesetzt werden, um die Pipeline bei den Krebsmedikamenten weiter voran zu treiben. Mologen hat mehrere auf DNA-basierende Impfstoffe gegen diverse Krebserkrankungen in der Entwicklung. Dabei setzen die Berliner auf die Modulierung des Toll-like-Rezeptor 9, der das Immunsystem gegen Tumorzellen aktivieren soll.
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Bisher befinden sich drei auf diesem Prinzip basierende Wirkstoffe gegen Darmkrebs, Prostatakrebs und andere maligne Tumore in der klinischen Phase I, für den Kandidaten MGN1703 zur Behandlung von metastasiertem Darmkrebs hat Mologen den Beginn der Phase II beantragt. Sie soll im ersten Quartal 2010 beginnen. Ebenso hat das Unternehmen einen Antrag zur Genehmigung einer klinischen Studie der Phase I/II für MGN1601 eingereicht. Bei dem Medikament handelt sich um eine zellbasierte Gentherapie zur Behandlung von fortgeschrittenem Nierenkrebs.
Mologen ging 1998 aus der Freien Universität Berlin hervor und wagte schon ein Jahr später als eines der ersten deutschen Biotechnologie-Unternehmen den Schritt an die Börse. In der jüngsten Kapitalerhöhung im März 2009 hatte sich das Unternehmen erst 2,8 Millionen Euro am Kapitalmarkt beschafft.
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Wie die Müllabfuhr im Muskel funktioniert
Bonner Zellbiologen haben aufgeklärt, wie unbrauchbar gewordene Eiweiße im Muskelgewebe entsorgt werden.
Über ihre neuesten Erkenntnisse zur Muskelprotein-Müllabfuhr berichten die Forscher um Jörg Höhfeld im Fachmagazin Current Biology (7. Januar 2010, Online-Vorabveröffentlichung).
Muskeln sind Dauerbaustellen: Rund um die Uhr entsorgt der Körper defekte Bestandteile. Vermutlich beginnen diese Abbauvorgänge direkt, wenn die Muskeln ihre Arbeit aufnehmen. Funktionieren sie nicht richtig, kommt es bereits im Kindesalter zu einer fortschreitenden Muskelschwäche.
Eine Störung des Abbaus könnte auch bei älteren Menschen zu einer Beeinträchtigung der Muskelfunktion führen. Verschlissene Moleküle werden im Körper nicht etwa repariert, sondern direkt entsorgt und durch neue ersetzt. Wenigstens gilt das für das so genannte Filamin. 
Dieses riesige Protein ist eine Art molekularer Kabelbinder: Es hilft den haarfeinen Muskelfibrillen, sich untereinander zu dickeren und kräftigeren Fasern zu vernetzen. Filamin ist elastisch. Schließlich muss es bei jeder Muskelkontraktion mit großen Scherkräften fertig werden. Wie eine ausgeleierte Sprungfeder kann es sich mit der Zeit jedoch dauerhaft verformen und unbrauchbar werden. Die Bonner Zellbiologen um Höhfeld untersuchten nun, was genau in der Folge in den Zellen passiert: Zunächst heftet die zelleigene Qualitätskontrolle an das Filamin ein Etikett mit der Aufschrift "Bitte entsorgen". Danach wird das defekte Eiweiß von einer Membran umgeben und in diesem Mini-Magen nach und nach verdaut.
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Wochenrückblick: Muskeleiweiße sind die stärksten Proteine der Natur Menschen: Franz-Ulrich Hartl - Die Rolle der Anstandsdamen unter den Eiweißen aufgeklärt |
"Diesen Mechanismus gibt es in Fruchtfliegen, aber auch in Säugern", erklärt Höhfeld. "Entscheidend für den Abbau ist ein so genanntes Cochaperon, das in Säugetieren BAG-3 genannt wird." BAG-3 sorgt dafür, dass das "Bitte entsorgen"-Etikett an das unbrauchbare Filamin geheftet wird. Mäuse, denen das BAG-3 Eiweiß fehlt, können den defekten Kabelbinder nicht mehr abbauen. Sie leiden daher an einer fortschreitenden Muskelschwäche. Auch in Menschen kommt BAG-3 vor. Ist das entsprechende Gen mutiert, ist ebenfalls eine schwerwiegende Muskelschwäche die Folge.
Bei der Entsorgung arbeitet das Co-Chaperon mit mehreren anderen Eiweißen zusammen, darunter auch das Hitzeschockprotein 70 (Hsp70). Hsp70 zählt zu den so genannten Chaperonen, den molekularen Anstandsdamen. Chaperone erkennen Proteine mit einer fehlerhaften dreidimensionalen Struktur und bringen sie wieder in Form. Sie sind also eigentlich für die Reparatur zuständig. Die neuen Ergebnisse liefern für die Forscher einen weiteren Beweis für die These, dass Chaperone auch die Entsorgung von Proteinmüll anregen können. "Chaperone sind für beides zuständig: Reparatur und Abbau", betont Jörg Höhfeld. "Welchen Weg die geschädigten Proteine nehmen, hängt wohl von den Cochaperonen ab. Und BAG-3 leitet eben den Abbau ein."
Chemische Industrie veröffentlicht Positionspapier zu alternativen Rohstoffen
In einem Positionspapier hat die chemische Industrie zusammengefasst, wie die Rohstoffbasis der Zukunft aussehen kann.
Eine breite Nutzung verschiedenster Ressourcen sei nötig, um die Abhängigkeit vom Erdöl zu reduzieren, heißt es in der Stellungnahme, die die vier Chemieorganisationen GDCh, Dechema, DGMK und VCI am 11. Januar in Frankfurt am Main vorgestellt haben.
Das von einem Autorenteam unter Leitung von Michael Röper (BASF) und Wilhelm Keim (RWTH Aachen) erstellte Papier untersucht, wie sich die chemische Industrie und andere Branchen weiter sicher mit Rohstoffen versorgen können. Bei den fossilen Rohstoffen wird demnach Erdöl als wichtigster Kohlenstofflieferant mittelfristig durch andere Rohstoffe ergänzt und ersetzt, vor allem durch Erdgas, Kohle und Biomasse.
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Politik: Kabinett beschließt Aktionsplan zu nachwachsenden Rohstoffen |
Ein wichtiges Thema des Papiers: Nachwachsende Rohstoffe. Diese werden schon seit langem in der chemischen Industrie eingesetzt und machen bei der Rohstoffversorgung derzeit einen Anteil von ungefähr zehn Prozent aus. Ob dieser ausgebaut werden kann, hänge von verschiedenen Faktoren ab, wie etwa von neuen Verarbeitungstechnologien. Voraussetzung sei in jedem Fall, dass nachwachsende Rohstoffe in ausreichender Menge und Qualität und zu wettbewerbsfähigen Preisen zur Verfügung stehen.
Zudem müsse das Problem der Konkurrenz zu Nahrungs- und Futtermitteln gelöst werden. Aus Sicht der Autoren gilt es die Forschung zur integrierten Aufarbeitung von verholzter Biomasse (etwa Holz, Stroh) zu Energie, Biogas, Kraftstoff und Chemikalien voranzutreiben. Hierbei kommt der Biotechnologie eine zunehmend wichtige Rolle zu.
Schließlich sehen die Autoren auch in der stofflichen Nutzung des Klimagases Kohlendioxid ein zukünftiges Forschungsfeld für Chemiker. Wissenschaftliche Erfolge auf diesem Gebiet könnten der Chemie eine neue Rohstoffquelle erschließen. Allerdings dürfte die stoffliche Nutzung von CO2 alleine den Klimawandel nur wenig beeinflussen, schreiben die Autoren: Die in der Produktion benötigte Menge sei verglichen mit dem weltweiten Ausstoß nur gering.
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