Biomarker für die Krebsmedikamente der Zukunft

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Mittels eines Protein-Mikroarrays kann die Tätigkeit mehrerer Proteine gleichzeitig analysiert werden. Quelle: NMI

22.09.2009  - 

Proteinkinasen sind inzwischen ein beliebter Angriffspunkt für Krebstherapien. Die Enzyme sind für die Zelle von so enormer Bedeutung, dass auch Krebszellen ohne sie nicht existieren können. Auf der ganzen Welt arbeiten deshalb Wissenschaftler an der Entwicklung von Proteinkinase-Hemmern. Wie gut und ob sie bei einzelnen Patienten wirken, ist allerdings eine bisher noch ungelöste Frage. Ihr will der Forschungsverbund "Biotag" nachgehen. Das Projekt wird vom Bundesministerium für Bildung und Forschung innerhalb der Initiative "KMU-innovativ" unterstützt.

Enzyme sind biologische Wirkstoffe, die eine Vielzahl von Abläufen erst möglich machen oder diese Abläufe beschleunigen. In lebenden Organismen nennt man Enzyme deshalb auch Biokatalysatoren. Um in jeder Situation richtig zu funktionieren, muss die Zelle ihre inneren Abläufe und damit die Enzyme genau regeln können. Hier kommt eine ganz bestimmte Klasse von Enzymen zum Zug, die sogenannten Proteinkinasen.

Prüfung der Wirksamkeit von Proteinkinase-Hemmern kaum möglich

Proteinkinasen versehen andere Enzyme mit einem zusätzlichen Molekül, einer Phosphatgruppe. Damit legen sie praktisch einen Schalter um, das Zielenzym wird je nach Art aktiviert oder abgeschaltet. Proteinkinasen sind für die Regulation der Zelle von zentraler Bedeutung und sind deshalb sehr häufig. Sie stellen die zweitgrößte Gruppe von Eiweißen in höheren Zellen dar. Man schätzt, dass die Gene, auf denen sich Baupläne für Proteinkinasen befinden, circa 1-2% des gesamten menschlichen Genoms ausmachen. Ihre Gesamtzahl liegt nach verschiedenen Schätzungen zwischen 500 bis 600 verschiedenen Proteinkinasen.

Bei Krebs stellen die Proteinkinasen wegen ihrer herausragenden Stellung einen wichtigen Angriffspunkt für neue Therapien dar. Derzeit befinden sich etwa 50 Wirkstoffe in der Entwicklung, die Proteinkinasen hemmen und damit auf die eine oder andere Weise Tumore angreifen sollen. Bislang fehlen allerdings Biomarker für den Großteil von Proteinkinasen, so dass eine frühzeitige Einschätzung der Wirksamkeit sowie die Überprüfung des Wirkmechanismus in den verschiedenen Phasen der Wirkstoffentwicklung oftmals kaum möglich sind.

Ein Forschungsverbund, der sich den Namen "Biotag" gegeben hat, will das nun ändern. Mit neuen Biomarkern wollen die drei Verbundpartner zukünftig das Ausmaß der Hemmung einer bestimmten Proteinkinase feststellen und die biologischen Auswirkungen in präklinischen und klinischen Studien verfolgen können. Die neuartigen Biomarkertests sollen damit die Entwicklung von gerichteten Tumortherapien noch effizienter gestalten. Mit dabei sind die Proteome Sciences GmbH in Frankfurt, ProQinase, ein Forschungsbereich an der Klinik für Tumorbiologie Freiburg, sowie das Naturwissenschaftliche und Medizinische Institut an der Universität Tübingen (NMI). Bis 2011 werden die drei Partner dazu vom Bundesministerium für Bildung und Forschung (BMBF) im Rahmen der zweiten Auflage der Förderinitiative "KMU-innovativ" gefördert.

Drei Partner mit drei Spezialgebieten

Jeder der drei beteiligten Partner bringt eine ganz bestimmte Expertise in die Zusammenarbeit mit ein. Die ProQinase ist spezialisiert auf die Entwicklung von Proteinkinase-Inhibitoren und hat eine Methode für das Screening von ihnen in Zellen und Tiermodellen entwickelt. Das NMI ist ein führender Entwickler von sogenannten small-interfering RNA-Technologien (siRNA) zur gezielten Blockierung der Herstellung von Eiweißen in Säugerzellen. siRNAs sind sehr kurze doppelsträngige RNA-Stücke, die aus 21 bis 28 Bausteinen (Nucleotiden), bestehen. Mit ihrer Hilfe reguliert die Zelle die Produktion von Eiweißen.

Die siRNA-Schnipsel heften sich an ihre jeweils komplementäre, also biochemisch passende Boten-RNA oder Virus-RNA an. Eine Boten-RNA trägt die Information für die Herstellung eines Eiweißes vom Zellkern zu den Ribosomen, den Eiweißfabriken der Zelle. Durch die Bindung mit einer passenden siRNA wird die Boten-RNA nicht mehr lesbar. Die Folge: Das entsprechende Eiweiß wird nicht produziert. Proteome Sciences ist ein Spezialist für die qualitative und quantitative Analyse von Eiweißen und Eiweißbausteinen.

Die Suche nach Biomarkern läuft dann auch in drei Stufen ab. Zunächst erzeugt das NMI eine Reihe von siRNAs, die jeweils verschiedene Proteinkinasen lahmlegen. In den Labors der ProQinase werden diese siRNAs dann in Zellen eines Prostatatumors eingeschleust. Die Forscher der Proteome Sciences sehen sich dann an, wie sich das Gleichgewicht der Eiweiße in der Zelle verändert. Sie suchen nach Indikator-Eiweißen, die durch ihre Konzentration die Veränderung dieses Gleichgewichts, also das Ausschalten der Proteinkinasen maßsstabsgetreu anzeigen: Biomarker. An ihnen können zukünftige Mediziner dann ablesen, wie gut die Proteinkinasen-Hemmer, auf denen ein ebenso zukünftiges Krebsmedikament basiert, bei einem individuellen Patienten funktionieren. In einem letzten Schritt müssen dann Tests entwickelt werden, mit denen die neuen Biomarker im Blut nachgewiesen werden können.