Neue Reparatur-Helfer können Erbgutschäden beheben

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Dresdner Forscher haben das menschliche Genom nach Genen abgeklopft, die für die Reparatur des Erbmoleküls DNA unabdingbar sind. Quelle: Max-Planck-Institut für Molekulare Zellbiologie und Genetik

30.06.2010  - 

Dresdner Forscher vom Max-Planck-Institut für Molekulare Zellbiologie und Genetik haben im menschlichen Erbgut eine ganze Reihe bisher unbekannter Reparatur-Gene aufgespürt. Mithilfe einer neuen Suchmethode förderten sie 61 verschiedene dieser Akteure zu Tage, die in der Zelle dafür sorgen, dass Brüche in den Doppelsträngen der Erbinformation DNA wieder gekittet werden. Wie die Forscher im Fachjournal PLoS Biology (29. Juni 2010, Online-Veröffentlichung) berichten, eröffnen sich aus ihrer Studie neue medizinische Anwendungen. Eines der gefundenen DNA-Reparaturgene ist offenbar an der Entstehung eines Nervenleidens beteiligt.

Schadhafte Veränderungen der DNA können fatale Folgen haben. Deshalb gibt es spezielle Reparatur-Gene, die kaputte Stellen des Trägers der Erbinformation schnell in Ordnung bringen. Sind allerdings gerade diese Gene nicht funktionsfähig, kann das oft zu ernsthaften Krankheiten führen. Doch bislang überblicken Zellbiologen nur einen kleinen Teil der zahlreichen Erbgut-Reparateure. Forscher um Frank Buchholz vom Dresdner Max-Planck-Institut für Molekulare Zellbiologie und Genetik haben nun systematisch im gesamten Erbgut von Zellen nach neuen Reparaturgenen gesucht: In einem sogenannten RNAi-Screen haben sie mithilfe kleiner, maßgeschneiderter RNA-Moleküle nach Genen gefahndet, die an der Behebung von Doppelstrangbrüchen des Erbmoleküls DNA beteiligt sind. Dieser Film stellt Frank Bucholz und sein Gewinnerprojekt aus der zweiten Runde des GO-Bio-Wettbewerbs vor. Darin geht es um die effiziente Produktion von kleinen RNA-Molekülen für den Einsatz in Forschung und Medizin.Quelle: Fraunhofer IAIS

Das Forscherteam erzielte in menschlichen Zellen 61 Treffer: Sie fanden also Gene, die das Kitten von DNA-Doppelstrangbrüchen fördern oder bremsen - darunter auch bisher unbekannte Gene.  Frank Buchholz ist Experte für das Phänomen der RNA-Interferenz und wird seit 2006 im Rahmen der zweiten Runde des GO-Bio-Wettbewerbs des BMBF gefördert, um RNA-Moleküle effizienter für Therapiezwecke herzustellen (mehr...). In seiner aktuellen Studie sieht er einen wichtigen Schritt für die weitere Erforschung von Erbgut-Schäden: "Dieser Datensatz wird die weitere Suche nach Genen, die bei der DNA-Reparatur mitmachen, deutlich beschleunigen und eröffnet damit auch neue medizinische Anwendungsmöglichkeiten."

Defektes Reparaturgen bei Patienten mit Nervenleiden HSP

Eines der neu entdeckten Gene trägt den kryptischen Namen KIAA0415. Es enthält den Bauplan für ein Enzym, das Biochemiker als Helicase bezeichnen. Ist das Gen ausgeschaltet, kann die Zelle DNA-Brüche nur noch unzureichend reparieren. Detaillierte Studien an KIAA0415 haben gezeigt, dass es mit Genen zusammenwirkt, die in Patienten mit der Erbkrankheit Hereditäre Spastische Paraplegie (HSP) mutiert sind. Diese Erkrankung führt zu einer Degeneration des pyramidalen Systems - hier verlaufen wichtige Zellfortsätze von Nervenzellen des Bewegungsapparats.

Die Folge: Betroffenen können ihre Beine nur eingeschränkt bewegen, manche sind vollständig gelähmt.
Das Dresdner Team vermutete, dass vielleicht Mutationen im Gen KIAA0415 auch Auslöser dieser Erkrankung sein könnten. Tatsächlich fanden die Wissenschaftler zusammen mit französischen Medizinern um Giovanni Stevanin vom INSERM in Paris Mutationen des KIAA0415-Gens in HSP-Patienten.

Die Suche nach anderen Kandidaten beschleunigt

Ist das Gen nicht funktionsfähig, so eine weitere Beobachtung, können Stoffe, die die DNA schädigen, leichter zuschlagen. Die Forscher schließen daraus, dass das KIAA0415-Genprodukt mit der DNA-Reparatur verknüpft sind. Kann SPG48 nicht richtig arbeiten, so bleibt die notwendige Reparatur von DNA-Doppelstrangbrüchen aus. Als Folge sind die Zellen auf lange Sicht nicht lebensfähig und sterben ab.

"Dieses neue Wissen liefert jetzt natürlich noch kein Mittel etwa gegen HSP", schränkt Frank Buchholz ein, "aber wir haben nun neue Kandidaten unter der unüberschaubaren Zahl von Genen, die man sich nun sofort genauer anschauen kann". Die Suche nach Genen, die DNA reparieren können, geht weiter - der Dresdner Suchmethode hat das Kandidatenfeld nun aber deutlich eingegrenzt und stellt einen Datensatz zur Verfügung, mit dem man deutlich schneller arbeiten kann.