Proteintransport durcheinander gebracht: Krebs-Protein entschärft

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Aufnahme der räumlichen Verteilung des Krebsprotein Ras (blau fluoreszierend), das in der Zellmembran (Rand) und im Golgi-Apparat (Zentrum) gehäuft vorkommt. Die Fotomontage zeigt, wie das Verteilungsmuster von Ras im Gleichgewicht gehalten wird. Quelle: Philippe Bastiaens/MPI Dortmund

18.05.2010  - 

Forscher vom Max-Planck-Institut für molekulare Physiologie in Dortmund haben einen einfachen Mechanismus entdeckt, mit dem eine Zelle Proteine in die Zellhüllmembran verschiebt, gleichzeitig aber dafür sorgt, dass fehlgeleitete Blindgänger in der Zelle abgebaut werden. Wie die Forscher im Fachjournal Cell (2010, Vol. 141, Nr. 3, S. 458-471) und in Nature Chemical Biology (2010, Vol. 6, S. 449-456) berichten, werden Eiweiße mit einem Fettsäure-Anker von einem Verteilerzentrum gezielt zur Zellmembran hin befördert. Versehentlich fehlgeleitete Proteine, die in anderen Membranen von Zellorganellen landen, werden hingegen von einem Enzym funktionsuntüchtig gemacht. So fanden die Forscher auch einen neuen Weg, mit dem sich das entartete Protein Ras in Krebszellen hemmen lässt. Und zwar viel schonender als durch bisherige Krebsmittel.

Die Dortmunder Forscher um Philippe Bastiaens verwendeten modernste Mikroskopierverfahren und maßgeschneiderte molekulare Sonden, um dem Transport von Eiweißen in der lebenden Zelle  in Echtzeit auf die Spur zu kommen. Im Visier hatte die Zellbiologen vor allem Proteine mit einem Fettsäureanker. Viele Eiweiße, die eine solche chemische Markierung , eine Palmitoylierung, tragen, werden dank dieses „Adressaufklebers“ von der intrazellulären Logistik hin zur Zellmembran transportiert und dort verankert. Ausgangspunkt für den Proteintransport ist in diesem Fall eine Zellstruktur namens Golgi-Apparat, der wie ein Rangierbahnhof arbeitet. Das Problem: der Transportstrom der Proteine mit Fettsäureanker verläuft in der Zelle nicht ohne Verluste. Denn es wimmelt in der Zelle ebenso von Membranen, schließlich sind alle Organellen damit umhüllt. Prinzipiell werden auch in diese Membranen die palmitolyierten Proteine eingebaut.

Enzyme entfernen wahllos alle Fettsäureanker

Doch die Forscher um Baestians konnten nun zeigen, wie die Zellen die „Leckage“ in den Griff bekommen: Offenbar passiert das Ankoppeln des Fettsäureankers im Golgi-Apparat, von dort erreichen die palymitoylierten Proteine eingebunden in bläschenartige Vesikel die Zellmembran. Damit sich die Proteine nicht in anderen Membranen anreichern, entfernen spezielle Enzyme (Acylproteinthioesterasen) den Fettsäureanker wahllos von allen damit ausgestatteten Proteinen. Die Proteine schwimmen dann so lange frei durch die Zelle, bis sie wieder in den Transportmechanismus des Golgi-Apparats eingeschleust werden. So stellt die Zelle sicher, dass fehlgeleitete Proteine kontinuierlich und schnell wieder ins Transportnetz eingespeist werden und an ihren korrekten Bestimmungsort verfrachtet werden.

Einfaches, selbstorganisierendes System

Aber woher weiß die Zelle, welche Proteinen überhaupt den Adressaufkleber für die Zellmembran erhalten sollen? Den Max-Planck-Forschern zufolge kann jedes Protein einen Fettsäureanker bekommen, wenn die Aminosäure Cystein leicht zugänglich an der Oberfläche  des Proteins liegt. Es wird dann automatisch zu Zellmembran befördert. Für diese Transportvorgänge sind also keine Rezeptoren und komplizierte Regulationsmechanismen nötig, die spezifisch an das zu transportierende Protein andocken müssten.
Nach Ansicht der Forscher ist dies ein faszinierendes Beispiel für ein selbstorganisierendes System, in dem komplizierte Vorgänge durch ganz einfache physikalische und chemische Regeln gesteuert werden können.

Ein neuer Wirkstoff entschärft Krebsprotein Ras

Die Dortmunder Forscher gingen aber noch einen Schritt weiter und schufen die Grundlagen für eine mögliche Anwendung ihrer Erkenntnisse in der Krebsmedizin. Ein prominenter Vertreter für Proteine mit Fettsäureanker ist nämlich das Ras-Protein. Mutationen im ras-Gen finden sich in vielen Tumoren. Es ist allerdings nur funktionstüchtig, wenn es in der Zellmembran verankert ist und nicht in andere Membranen gelangt. Die Wissenschaftler entwickelten nun einen bestimmten Hemmstoff namens Palmostatin B. Dieser blockiert das Enzym, das in der Zelle für das Abspalten der Fettsäureanker sorgt.

Wenn man den Hemmstoff also einsetzt, gelangt das palmitoylierte Ras auch in die Membranen der verschiedenen Zellorganellen. Dadurch wird die Verteilung das Krebs-Proteins in der Zelle quasi verdünnt.
„Dies war ein völlig neuer Ansatz, den die Pharmaforschung nie weiter verfolgt hat. Wir haben nicht den gerichteten Transport aus dem Golgiapparat gehemmt, sondern die wahllose Verteilung in der Zelle gefördert“, erläutert Herbert Waldemann, der die Abteilung Chemische Biologie am Dortmunder Max-Planck-Institut leitet. Der interessante Effekt: Diese Behandlung unterdrückt nur die unheilvolle Wirkung des mutierten Ras-Proteins und schädigt keine gesunden Zellen. Die Forscher hoffen, das ras-abhängige Tumoren auf diese Weise einmal wesentlich schonender behandelt werden können, als gängige Chemotherapeutika es tun.