Wochenrückblick KW 47
Diabetes-Mittel stoppt Alzheimer
Der Anti-Diabetes-Wirkstoff Metformin wirkt offenbar auch gegen die Demenzerkrankung Alzheimer.
Das haben Berliner Forscher um Susann Schweiger vom Max-Planck-Institut für molekulare Genetik zusammen mit Kollegen am Bonner Deutschen Zentrum für Neurodegenerative Erkrankungen (Arbeitsgruppenleiterin Sybille Krauß) und dem schottischen Dundee an Experimenten bei Mäusen herausgefunden. Wie die Wissenschaftler in der Fachzeitschrift PNAS (22. November 2010, Online-Vorabveröffentlichung) berichten, steigert Metformin die Aktivität eines Enzyms, das die Nervenzellen im Gehirn vor den Alzheimer-typischen Protein-Ablagerungen schützt.
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Schon lange ist bekannt, dass der Zuckerstoffwechsel eine zentrale Rolle bei der Entstehung von Alzheimer spielt. Im Vergleich zu Nicht-Zuckerkranken haben Typ II-Diabetiker ein signifikant höheres Risiko, zusätzlich an Alzheimer zu erkranken. Das Team um Susann Schweiger ist den Einzelheiten dieses Zusammenhangs nun mithilfe des Medikaments Metformin, das seit Jahren für die Therapie von Typ II-Diabetes eingesetzt wird, auf die Schliche gekommen. Sie konnten zeigen, dass Metformin nicht nur bei Patienten mit Typ II-Diabetes, sondern auch bei gesunden Personen eine Schutzfunktion für die Hirnzellen ausübt.
Das geschieht, weil Metformin das Zytoskelett-Protein Tau von gefährlichem Ballast befreit. Wird das Tau-Eiweiß nämlich zu stark mit Phosphatgruppen bestückt, lagert es sich in der Zelle ab – Alzheimer entsteht. Natürlicherweise entfernt das körpereigene Enzym PP2A Phosphatgruppen von Tau. Bei Alzheimer-Patienten ist es allerdings nicht aktiv genug. Metformin steigert die PP2A-Aktivität, zumindest bei Mäusen. Dadurch kommt es zu weniger Ablagerungen in den Zellen. Der Effekt blieb erhalten, wenn die Tiere den Anti-Diabetes-Wirkstoff übers Trinkwasser aufnahmen.
Wenn Alzheimer-Patienten in einem Frühstadium der Erkrankung mit Metformin behandelt werden, sollten auch hier vielversprechende prophylaktische und therapeutische Effekte auftreten, so die Hoffnung der Wissenschaftler. Um dieses genauer zu untersuchen, werden die Forscher Metformin zunächst in zwei verschiedenen Tiermodellen für die Alzheimer’sche Erkrankung testen. Anschließend hoffen sie, innerhalb der nächsten zwei bis fünf Jahre eine erste klinische Studie initiieren zu können.
Kleine RNA steuert hormonempfindlichen Brustkrebs
Ein Zuviel einer kleinen RNA kann im Körper dafür sorgen, dass Frauen an Brustkrebs erkranken.
Das haben Forscher vom Deutschen Krebsforschungszentrum (DFKZ) in Heidelberg herausgefunden. Wie sie im Fachjournal Cancer Research (November 2010, Bd. 70, S. 9175) berichten, verlangsamt sich das Wachstum von einer häufigen Variante von Brustkrebszellen in der Kulturschale, wenn die entsprechende kleine RNA blockiert wird. Das Ergebnis könnte zu neuen Behandlungsansätzen führen.
In zwei von drei Brusttumoren finden sich ungewöhnlich hohe Konzentrationen des Östrogen-Rezeptormoleküls ERα. „Diese Moleküle können Wechselwirkungen mit dem Hormon Östrogen eingehen und dadurch auch zur Krebsentstehung führen“, erläutert DKFZ-Forscher Jörg Hoheisel. „Der Zusammenhang zwischen der Konzentration des Rezeptors ERα und dem Auftreten von Brustkrebs ist bereits länger bekannt. Schon frühe Entwicklungsstadien von Brustkrebs stellen zuviel von diesen Rezeptoren her. Damit hängt eine erhöhte Zellteilung zusammen, die letztendlich für die Entwicklung von Tumoren verantwortlich ist“, so Hoheisel. Der Krebsforscher konnte nun zeigen, dass eine winzig kleine Nukleinsäure, die MicroRNA namens miR-375, Auslöser der hohen Rezeptor-Konzentrationen ist.
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MicroRNAs sind wichtige Nukleinsäure-Moleküle innerhalb von Zellen, die die Wirksamkeit von Genen entscheidend beeinflussen. miR-375, so entdeckten die DKFZ-Forscher, blockiert die Produktion eines Enzyms, das die Bildung von ERα-Rezeptoren hemmt: So führt eine hohe miR-375-Konzentration also zur Bildung von vielen Östrogen-Rezeptoren. Gleichzeitig bewirkt die erhöhte Konzentration von ERα, dass mehr miR-375 gebildet wird. Die auf diese Weise entstandene Rückkopplung kurbelt die Vermehrung der Krebszellen weiter an. Neben der Aufklärung dieses Regelkreises präsentieren die Forscher auch einen ersten Hinweis auf eine mögliche medizinische Anwendung: „Wir konnten die MicroRNA miR-375 in ERα-positiven Brustkrebszellen blockieren – dies hat das Wachstum der Krebszellen wirkungsvoll verlangsamt“, so Hoheisel. Ob und wie miR-375 in Zukunft eine Rolle bei der Behandlung von Brustkrebs spielen wird, kann Hoheisel noch nicht abschätzen: „Wir hoffen aber, mit unseren Ergebnissen in Zukunft neue Strategien gegen Tumoren mit zu vielen Östrogen-Rezeptoren entwickeln zu können.“
Asiatischer Marienkäfer: Robust durch antimikrobielles Blut
Der Asiatische Marienkäfer trotzt Krankheitserregern wesentlich besser als der einheimische Siebenpunkt-Marienkäfer. Der Einwanderer bringt seine Apotheke gleich mit: Bestimmte Stoffe im Blut weisen eine bis zu tausendfach höhere Wirkung gegen Bakterien und Pilze auf als beim einheimischen Konkurrenten.
Das haben Wissenschaftler des Julius Kühn-Instituts in Dossenheim bei einem Vergleich der Abwehrmechanismen der beiden Käferarten herausgefunden. Die Forscher berichten im Journal of Chemical Ecology (November 2010, Bd. 36, S.1180).
Die Ergebnisse liefern eine Erklärung, wieso sich der Asiatische Marienkäfer bei uns derzeit so erfolgreich etabliert hat und sich weiter ausbreitet. Der invasive Asiate vermehrt sich schneller als unsere einheimischen Arten und hat durch die gute Abwehr von Krankheitserregern auch bessere Überlebenschancen. „Das Überleben der Käferlarven ist ein Schlüsselfaktor dafür, dass sich exotische Käferarten in unseren Breiten etablieren können“, sagt Jürgen Gross. Der JKI-Wissenschaftler untersucht, welche schützenden Substanzen die Käfer in die Wiege gelegt bekommen und wie ihr Immunsystem auf verschiedene Krankheitserreger reagiert.
Gross und sein Team brachten dazu Käfer und deren Larven mit Bakterien und Pilzen in Kontakt und entnahmen den Tieren dann geringe Mengen ihres Blutes, die sogenannte Hämolymphe. Diese wurde auf seine antimikrobielle Wirkung auf die Mikroorganismen untersucht. Die Wissenschaftler stellten fest, dass das Blut der asiatischen Marienkäfer und ihrer Larven das Bakterien- und Pilzwachstum hemmte. „Zu Beginn wollte ich meinen Augen nicht trauen“, berichtet Gross. „Die antibakterielle Wirkung des Käferblutes war ähnlich stark wie das eines bekannten Antibiotikums, das wir als Kontrolle benutzten.“ Im Vergleich dazu wirkte das Blut einheimischer Siebenpunkte (Coccinella septempunctata) nur gegen einige der Erreger. Außerdem war beim Siebenpunkt nur dann eine antimikrobielle Wirkung zu beobachten, wenn die Tiere zuvor mit einem abgetöteten Krankheitserreger in Berührung gekommen waren – die Asiaten sind immer gerüstet. Nun wollen die Forscher die wirksamen Substanzen genauer analysieren.
Pflanzliche Fruchtbarkeitsgene unterstützen Mehltau-Infektion
Wenn die Fäden des Mehltaupilzes in Pflanzen vordringen, bedienen sie sich der gleichen Proteine, die auch beim Wachsen von Pollenschläuchen eine Rolle spielen.
Das haben Forscher vom Max-Planck-Institut für Pflanzenzüchtungsforschung in Köln und von der Universität Zürich entdeckt. Wie sie im Fachjournal Science (November 2010, Bd. 330, S. 968) berichten, können in der Modellpflanze Arabidopsis thaliana die Proteine namens Feronia und Nortia zu Befruchtung und zu Befall gleichermaßen beitragen.
Die Namen der beiden nun entdeckten Proteine leiten sich von etruskischen Fruchtbarkeitsgöttinnen ab: Feronia und Nortia. Die Wissenschaftler haben entdeckt, dass sie der Pflanze sowohl nutzen als auch schaden. Feronia signalisiert dem aus dem Pollen keimenden Pollenschlauch, dass er an seinem Ziel angekommen ist und die männlichen Geschlechtszellen freigesetzt werden sollen. Ohne das Feronia-Protein macht der Pollenschlauch nicht mehr am Eingang des Embryosacks halt, sondern dringt immer tiefer in den weiblichen Teil der Blüte ein und entlässt keine Spermazellen mehr. Das Protein wird allerdings auch in den Blättern produziert. Der Pilz des Mehltaus benutzt es, um sich Zugang zur Pflanze zu verschaffen. Nur Pflanzen, bei denen das Feronia-Gen defekt ist, sind resistent. Allerdings auch unfruchtbar.
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Das Protein Nortia ist ebenfalls an der Befruchtung beteiligt, es kommt aber nicht in den Blättern vor. Stattdessen tritt dort ein eng verwandtes Protein namens MLO auf. Es macht Pflanzen wie die Gerste anfällig für Mehltau. Durch diese Doppelfunktion wird klar, warum es der Evolution bislang nicht gelungen ist, dem Mehltau diese Eintrittspforte zu verbauen. "Beide Funktionen sind offensichtlich nur schwer zu entkoppeln. Die Alternativen heißen: resistent und unfruchtbar oder anfällig und fruchtbar", sagt Ralph Panstruga vom Max-Planck-Institut für Pflanzenzüchtungsforschung.
Um die Sache noch zu verkomplizieren, sind Feronia und Nortia eng verkoppelt. Die Wissenschaftler wissen allerdings noch nicht, wie Feronia mit Nortia und MLO zusammenarbeitet. Panstruga hofft auf eine integrierte Lösung. "Unser Ziel ist es, auf der Basis von Feronia-Mutanten mehltauresistente Pflanzen zu züchten, die auch fruchtbar sind."
Gedächtnis und Sucht hängen molekular zusammen
Neurobiologen aus Bonn, Großbritannien und Italien haben einen molekularen Schalter aufgespürt, der den Kalziumspiegel in Nervenzellen dauerhaft anhebt.
Kalzium erfüllt im Gehirn eine Doppelrolle: es verbessert offenbar die Gedächtnisbildung, ist aber auch bei der Entstehung von Suchterkrankungen beteiligt. Über ihren Fund berichten das Forscherteam um Pierluigi Nicotera vom Deutschen Zentrums für Neurodegenerative Erkrankungen (DZNE) im EMBO Journal (26. November 2010, Online-Vorabveröffenlichung).
Signale werden zwischen Nervenzellen in Form von chemischen Molekülen, sogenannten Neurotransmittern, übertragen. Sie setzen eine Reihe von Ereignissen in der nachgeschalteten Zelle in Gang, die zu Veränderungen der neuronalen Verbindungen führen. Damit verfestigen sich Erfahrungen: Der Mensch lernt – oder gewöhnt sich an Drogen. Denn auch nach dem Genus von Nikotin oder Kokain erhöht sich die Kalzium-Konzentration im Bereich der Synapse. In einem zweiten Schritt induziert dieser Kalzium-Anstieg dann die Aktivität von Genen– das führt wiederum zur Neubildung oder Verstärkung synaptischer Verbindungen.
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Menschen: André Fischer - Hilft dem Gedächtnis auf die Sprünge |
In ihrer Studie haben die Forscher beobachtet, dass die wiederholte Gabe von Nikotin oder Kokain die Expression von Genen, die an der Kalzium-Regulation beteiligt sind, ankurbelt. Wird Mäusen Nikotin verabreicht, so wird die Aktivität des Gens mit dem Bauplan für den Typ-2-Ryanodin-Rezeptor (RyR2) hochgefahren. Das RyR2-Protein ist bei der Freisetzung von Kalzium aus einem internen Kalzium-Speicher der Zelle, dem Endoplasmatischen Retikulum, beteiligt. Eine erhöhte RyR2-Aktivität führt also zu einer dauerhaften Anhebung des Kalzium-Signals und setzt damit Prozesse der neuronalen Plastizität in Gang. Vor allem in der Hirnrinde und dem ventralen Mittelhirn – Hirnareale, die mit Informationsverarbeitung und Suchtentwicklung in Verbindung gebracht werden – wird die RyR2-Synthese angeregt, was darauf hinweist, dass RyR2 bei diesen Prozessen eine zentrale Rolle spielt.
Dies belegen auch weitere Experimente: Mäuse mit gedrosselter RyR2-Aktivität hatten Probleme bei Lernvorgängen und der Gedächtnisbildung. RyR2 ist also absolut notwendig, um langfristige Veränderungen im Gehirn zu manifestieren. Diese Erkenntnisse sind ein wichtiger Schritt in der Erforschung von Gedächtnisbildung und Suchtverhalten. Auf lange Sicht, so hoffen die Wissenschaftler, könnten die Ergebnisse zur Entwicklung von Therapien für die Behandlung von Suchterkrankungen oder zu neuen Strategien zur Behebung von Gedächtnisverlust bei neurodegenerativen Erkrankungen beitragen.
Wie entzündliche Darmleiden Krebs auslösen
Biomediziner aus Erlangen haben einen Wachstumsfaktor gefunden, der bei chronischen entzündlichen Darmerkrankungen wie Morbus Crohn die Entstehung von Krebs begünstigt.
Die Forscher um Markus Neurath vom Universitätsklinikum Erlangen ist der Nachweis gelungen, dass der Wachstumsfaktor VEGF (vascular endothelial growth factor) das Tumorwachstum erleichtert. Sie berichten in der Fachzeitschrift The Journal of Experimental Medicine (22. November 2010, Online-Vorabveröffentlichung). „Damit eröffnet sich die Chance, Patienten mit chronischen Darmentzündungen durch VEGF-hemmende Medikamte vor Darmkrebs zu schützen oder das Tumorwachstum zu stoppen”, so Neurath. Dies soll bald in einer klinischen Studie untersucht werden.
Hatte man bisher angenommen, dass VEGF nur an der Gefäßneubildung in bereits bestehenden Tumoren beteiligt ist, legen die Daten der Erlanger Forscher nahe, dass eine Aktivierung von VEGF schon bei sehr frühen Stadien der Tumorentstehung von Bedeutung ist. Damit ließe sich durch eine Hemmung von VEGF möglicherweise die Entstehung von Tumoren bremsen. Ferner gibt es bei den unterschiedlichen Tumorarten immer wieder Patienten, bei denen eine VEGF-Hemmung wirkungslos ist. Der hier gezeigte Mechanismus der VEGF- Signalübertragung in Tumorzellen könnte diese Unterschiede erklären, da er vielleicht auch bei anderen Tumorerkrankungen für eine effektive Therapie mit VEGF-hemmenden Medikamenten verantwortlich ist.
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News: Immunbotenstoff bremst Krebswachstum aus News: Neue Einblicke - Metastasenbildung in Echtzeit beobachten |
Neben der Bedeutung auf die Tumorentstehung zeigen weitere Studien, dass VEGF auch direkt an der Aufrechterhaltung der chronischen Entzündungsreaktion beteiligt ist. Somit könnte eine Hemmung von VEGF bei Patienten mit Autoimmunerkrankungen wie Morbus Crohn oder Colitis ulcerosa sowohl die Entstehung von Tumoren als auch bestehende Entzündungen verringern.
Das Team um Markus Neurath studierte den entzündungsbedingten Darmkrebs bei einem Mausmodell. „Als wir genauer untersuchten, welche Zellen in entzündungsbedingten Darmtumoren die nötigen Bindungsrezeptoren tragen, stellten wir mit Erstaunen fest, dass nicht nur Gefäßzellen, sondern auch Tumorzellen VEGF binden können”, so Neurath. In weiteren funktionellen Untersuchungen beobachteten die Forscher, dass eine dauerhafte Entzündung die Bindung von VEGF an zuvor gesunden Darmzellen ermöglicht. Aus unserer Forschungsarbeit ergeben sich neue Behandlungsansätze für chronisch entzündliche Darmerkrankungen, da VEGF-hemmende Medikamente bereits in der Klinik bei verschiedenen Tumorerkrankungen regelmäßig eingesetzt werden“, so Neurath.